“当一家生物科技公司只有一种药物，并为其建造工厂时，维护成本会不会太高？出厂价会因此上涨吗？” “生物制药工艺复杂，工厂化生产线生产安全吗？如果进口药品的原料和制剂都需要转移到国内生产，跨国药企本土化的意愿如何？”

当被问及国内医药行业在创新方面还面临哪些制约时，近日接受第一财经采访的多位创新药企和专家提出了上述问题。这些问题都指向同一个监管堵点：生物制品分段生产在我国尚未广泛化、制度化、常态化。

近年来，我国创新生物制品在国内创新药市场的批准数量、销售规模和占比不断扩大。 2023年获批的生物制品将占当年市场创新药的近一半。本土创新药企在双抗体和GLP方面取得了长足进展。 -1（胰高血糖素样肽-1）、ADC（抗体药物偶联物）、多联多价疫苗等前沿管线正在逐步布局。与化学药品相比，生物制品对生产工艺条件的要求更高。随着产业创新不断加大，“细分化生产”成为绕不开的话题。

2025年伊始，广东于1月3日公布了第一批生物制品分段生产试点品种名单，成为全国第二个获得国家药监局批准开展生物制品分段生产试点的省份。生物制品。

同日，国务院办公厅印发《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药工业高质量发展的意见》，其中再次提到“探索细分化生产模式”生物制品”并明确支持“开展跨境分段生产”。

业内认为，细分化生产是推动创新药企业优化生产资源配置、促进创新药产品的早期开发和上市、促进原创性研究房地产化和我国生物医药产业融入全球的必由之路。全球产业链。但在国内药品生产监管实​​行属地监管的背景下，生物制品分段生产仍面临跨省监管难度大、成本高、各生产企业之间难以建立跨省数据共享等挑战。企业基地。同时，跨境持有生产的相关申请条件仍对原研药国产化构成限制。因此，实施阶段性生产关系到创新药的研发，需要监管方面的科学协作和创新。

为什么“分段生产”很重要

生物制品分段生产是指将生物制品生产的各个阶段分开，通过委托或集团内部协作的方式进行阶段性生产，可能涉及多个生产场地和多个委托生产企业。

目前，行业内讨论最多、最基础的细分化生产是指原液和制剂的细分。前者侧重于培养和纯化过程，后者侧重于无菌灌装过程。如果进一步细分，还可以在上游、中游和下游环节生产原液和制剂。

“对于药品生产，我们常说‘质量源于设计’。科学的分段生产实际上更有利于监管部门实施监管和药品持有者进行质量控制。国际上，大型药企将一个产品分为三部分是很正常的。” “五个阶段生产。”一位刚回国创业的创新药行业人士告诉第一财经记者。

在她看来，生物制品成分多样、结构复杂，每个生产环节都需要较高的生产设备设施投入，以及执行不同的风险控制标准。技术的差异意味着分段生产可行合理，“分段”有利于提高工艺稳定性和专业性。

同时，实行分段生产还可以有效降低公司的研发投入成本，避免产能过剩和重复建设。

“ADC药物就是一个非常典型的例子。”美国食品药品监督管理局（FDA）和医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）前高级审评员贾云华告诉第一财经记者，此类药物由靶向肿瘤组成。针对肿瘤相关抗原的特异性抗原或单克隆抗体通过接头与不同数量的小分子细胞毒素偶联。生物大分子药物和化学小分子药物的生产需要不同的生产线。在国际上，企业通常会根据成本效益来部署生产基地并寻求全球合作伙伴。

2023年，全球市场上ADC药物销售额将突破100亿美元，成为行业最有前景的创新药物类别之一。目前国内ADC领域企业有120多家。但与此同时，本土生物制药企业中，拥有完全集成的ADC生产平台的却寥寥无几。

自2019年新修订的《药品管理法》建立药品上市许可持有人（即MAH，以下简称“持有人”）制度以来，委托生产放开，CDMO市场快速发展。

但由于修法并未给生物制品细分化生产“敞开大门”，以承担ADC药品生产的CDMO企业为例，为了规避生产合规风险，往往需要建立重要环节集成了抗体生产、ADC 库存解决方案和制剂。一个地方的商业生产平台。

魏凯坤曾在国家药品监督管理局药品审评中心生物制品药学部担任高级审评员超过12年，亲身经历了我国MAH制度的建立和实施。他在接受第一财经记者采访时表示，目前，我国在ADC等创新生物制品前沿赛道上有望赶上国际领先水平。但如果国内创新药企尤其是中小生物科技企业没有足够的技术能力、财力和监管能力覆盖所有生产环节，全部委托第三方生产，也将面临同样的高风险。成本及相关药品将上市。商业化进程将受到阻碍，公司在早期研发中积累的先发优势可能会因此丧失。

即使创新药企拥有足够强的生产能力，魏凯坤认为，不同地区的资源环境、能源消耗政策、人力和运输成本不同，分阶段生产也是合理的。但国内药品生产监管实​​行属地化管理模式。当生产过程涉及多个省份时，跨省协同监管网络尚未建立，药企难以落实跨省细分生产的监管责任。某种程度上，这也导致本土创新生物制品上市后未必具有明显的价格优势。

另外，分段生产有利于提高生产效率。当单个场地因自然灾害等不可抗力因素而遭受严重破坏时，分段生产可以帮助公司产能更快恢复，保证产品供应链的稳定。

在COVID-19防控的特殊时期，我国对COVID-19疫苗和COVID-19中和抗体的阶段性生产进行了一些实践探索。

“当时，新冠疫苗企业通过委托其他企业完成一些工艺环节，快速扩大生产规模，满足市场需求。比如北京生物制品研究所就委托集团内企业进行分装制剂。在此期间，监管部门还通过加强质量追溯等方式，保证产品可及性和产品质量之间的平衡。”帕斯适健康科技机构中国区代表、业务及联盟管理负责人袁媛向第一财经回忆道。

遗憾的是，多位接受采访的业内人士表示，在COVID-19疫情结束后，还没有探索分阶段生产其他预防性生物制品。

消除跨国药企的后顾之忧

对于大型跨国药企来说，细分化生产还涉及“跨界”问题。近年来，我国不断优化外资环境，鼓励境外上市的新药转移国内生产。但在实践中，我国跨境许可生产的实施尚不成熟。

“出于各种原因，跨国公司可能希望保留在海外生产的创新生物制品的原始解决方案，并将制剂生产转移到中国。但根据我国长期监管要求，拟对进口生物制品（即将上市）实施国产化。在境外生产生物制品并转移至境内生产的企业，需要将相关产品从原液生产到灌装、包装、贴标等各个环节转移至境内。 ”贾云华表示，“原创研发到房地产”的整个生产过程需要企业付出大量的成本和考量。

前述创新药行业人士坦言，生产质量关系到药品的功效和安全性，制药工艺存在技术壁垒，涉及商业秘密。当一家跨国制药公司试图将一种原研药引入中国市场时，它不太可能愿意将所有海外技术转移到中国。

“如果中国监管机构允许跨境分段生产，那么海外或国内持有人和生产基地都可以接受。这可能会减少这一技术壁垒问题，并加快全球新药在国内上市的步伐。”这位创新药行业人士说道。

一位跨国疫苗公司的生产经理也持有类似观点。她进一步分析第一财经记者表示，生物制品研发企业很难转移上游技术。这个“难”具体体现在工艺技术复制难、杂质控制难、全线生产审核难、核心技术跨境转让难、资金和时间投入高等。跨境分段生产使他们能够在保留核心技术的同时更快地拓展销售市场。

中国欧盟商会去年发布的《欧盟企业在华建议2024/2025》中，用了大量篇幅讨论药企跨境细分生产问题。

提案提到，欧盟和美国实行的上市许可持有人制度允许分段生产，即通过调动全球供应商资源，确保向各个市场的患者稳定供应药品。目前，分段生产在国内尚未正式实施。在现行法律法规没有具体要求的情况下，目前的做法是药品上市许可持有人/申请人的国籍必须与生产地的国籍相同。这给计划将创新化学品和生物制剂的生产从海外转移到中国境内的公司带来了注册挑战。

不过，魏凯坤补充道，在目前跨境分段生产监管尚未明确的政策环境下，有试点突破。 “比如诺和诺德的天津工厂，就是在天津将进口的胰岛素原料药灌装成制剂，这是最早的跨境分段生产，期间获得了国家食品药品监管总局的一些特殊批准。”

解绑正在进行中

对于药企分段生产的诉求，2022年发布的《药品管理法实施条例（修订征求意见稿）》做出了回应。实施条例拟提出，对生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药物或者临床急需的药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分阶段生产。

目前，实施细则尚未实施。

与更广泛的创新药细分化生产相比，去年以来生物制品的细分化生产政策大幅“宽松”。

2024年3月，上海出台《药品监管领域对标改革持续营造一流营商环境的若干措施》，提出“推广生产工艺相对成熟、临床需求迫切，或者有特殊要求的生物制品”。生产工艺、设施设备“所需要的创新生物药品将分阶段进行试点生产”，并补充说试点工作“按照国家食品药品监督管理局的总体部署”。

同年10月，国家食品药品监督管理局正式发布《关于印发生物制品分段生产试点工作方案的通知》，明确未来两年将试点生物制品分段生产。试点品种原则上应为创新生物制品、临床急需生物制品或国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体生物制品、抗体偶联生物制品、胰高血糖素类生物制品等。肽。 -一类生物制品、胰岛素类生物制品等

随后，《生物制品分段生产现场检查指导原则》和《抗体结合药物分段生产试点注册申报技术要求》相继发布，为分段生产的实施提供了起点。试点地区生产。

今年1月3日，广东省人民政府官网公布了全省首批生物制品细分市场生产企业和试点品种——珠海联邦生物制药有限公司及其申报的利拉鲁肽注射液和德谷胰岛素注射液。有液体剂和索马鲁肽注射液三个品种。

这三个试点品种主要针对糖尿病和肥胖患者。据广东省食品药品监督管理局介绍，初步测算，这些品种上市后年产值将达到30亿元左右，预计将占据同类产品30%的市场份额，这将为为广东省生物医药产业创新发展注入新活力。 。

同日，国务院印发的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药行业高质量发展的意见》率先明确提出支持“开展跨境药品医疗器械监管改革”。国家层面的“分段生产”。此前，上海在去年7月出台的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》中就曾提出“探索推动上海生物医药跨境细分化生产”。

国家药监局认为，跨境分段生产有利于“推动国内生产深度融入全球供应链”、“进一步稳定外资企业预期，支持和鼓励跨国药企扩大投资”并引进先进技术和研发经验。”

“真正能享受到政策红利的企业还是很少。”上述接受采访的创新药行业人士认为，虽然监管部门打开了药品细分化生产的大门，但细胞、基因等试点创新品种还很少。治疗药物等尚未承保。此外，我国MAH的责任和义务相对较重，但分段生产的委托生产环节责任链尚不清晰，部分中小生物科技企业可能会产生观望情绪。看态度。

着陆的限制

与欧盟、美国等地相比，我国药品生产监管采取“属地管理”而非“垂直管理”模式。

属地化管理模式下，药品生产跨省监管长期存在标准和执行标准不一致、部门间沟通不畅、缺乏监管信息大数据平台等问题。最关键的是，当药品质量出现问题时，可能会出现责任认定。一个很难判断的问题。上述问题可能会影响分段生产的实施。

“分段生产必然涉及不同省份、多个监管部门的协作，实施难度和成本不可低估。下一步，迫切需要各级监管部门、持有人、委托人等相关主体共同努力。”在统一科学认识和风险识别的基础上，明确各方责任，控制风险。”魏凯坤说。

另一种业内观点则认为，与美国、欧洲、日本等具有丰富实际案例管理经验的持有人相比，国内持有人的整体风险意识和管理水平仍存在一定差距。管理团队大部分是从事研发或销售的人员，对生产不熟悉。各环节的质量控制能力和意识有待加强，质量管理体系有待进一步健全和完善。

贾云华表示，良好生产规范（GMP）是MAH和制造企业的基本优先事项。目前，我国已申请加入国际药品检验合作计划（PIC/S）。监管部门的要求应逐步与国际标准接轨，确保持有人的生产质量管理能力逐步提高到统一、透明、高水平。

袁媛也认为，接下来要进一步推进行业自律，作为持有人的企业要切实承担责任。同时，在分段生产过程中，各工艺段的企业需要建立严格的质量管理体系，确保其所负责的产品和中间产品符合法规和标准。委托方与受托方之间还必须有严格的质量监督控制机制，以保证生物制品的质量。

对于跨国公司是否愿意将已在中国上市的海外生物制品转移至国内生产，上述受访的创新药业内人士认为，除了跨境分段生产政策外，还受到其他因素的影响。例如，药品知识产权保护政策、跨境技术转让中持有人的身份和权利、原研药的应有权利和创新地位是否会受到影响等。

有业内人士报道，原研药国产后，将以国内上市许可持有人持有的仿制药形式在中国注册。这将大大增加原有药品注册和营销渠道的复杂性和不确定性。 。